Інформацію нижче подано на основі Міжнародних вказівок Всесвітньої алергологічної організації (ВАО) у співпраці з Європейською академією алергології і клінічної імунології (ЄААКІ) в редакції 2017 р. Ці вказівки також доступні для ознайомлення українською мовою у розділі «Джерела» цього сайту. Інформація подана на цьому сайті у виключно ознайомчих цілях і не може розглядатися як рекомендація до діагностування або ж до лікування. Обов’язкова консультація лікаря і для встановлення діагнозу, і для лікування.

ЛІКУВАННЯ ДОРОСЛИХ

Невідкладна швидка допомога при САН

Лікування гострого набряку спадкового ангіонабряку має розпочатися якомога швидше. Мета інтенсивної терапії – зупинити набряк та полегшити симптоми, особливо якщо це стосується набряку гортані, який загрожує смертю пацієнта через асфіксію (зупинку дихання).

Сучасні медичні препарати, які використовуються для зняття набряків:

  • Концентрат C1-інгібітора (людський)
  • Концентрат С1-інгібітора (рекомбінантний)
  • Ікатібант

Оскільки в Україні наразі недоступне сучасне лікування, при набряку гортані або гострому набряку черевної порожнини, необхідно ввести розчинну очищену плазму (РОП) або свіжу заморожену плазму (СЗП). СЗП може застосовуватися для короткотермінової профілактики (перед операцією або візитом до стоматолога) та при знятті набряку, але вона не настільки безпечна, як концентрат C1-інгібітора і є засобом другої черги через більший ризик передачі гемоконтактних захворювань та аллосенсибілізації (реакція на введення плазми).

Концентрат C1-інгібітора (людський) – це отриманий із плазми концентрат C1-інгібітора при сепарації C1-інгібітора від кріозбідненої плазми людини методом адсорбції і преципітації, очищення, пастеризації і вірусної фільтрації. Існує два людських концентрати С1-інгібітора для лікування САН – це Берінерт/Berinert (виробник CSL Behring) і Синрайз/Cinryze (виробник Takeda). Прийняті інструкції для застосування відрізняються у різних частинах світу. Безпечність і переносимість людського концентрату С1-інгібітора є доброю, а дані про побічні дії нечисленні. Ризик алергічної реакції дуже незначний. Сучасне застосування людського концентрату С1-інгібітора не було пов’язано з передачею гепатиту B чи C, а також вірусів імунодефіциту людини. Людський С1-інгібітор можна вводити дорослим, дітям, новонародженим і вагітним.

Концентрат С1-інгібітора (рекомбінантний) – це рекомбінантний C1-інгібітор Руконест/Ruconest (виробник Pharming). Це єдиний існуючий рекомбінантний C1-інгібітор. Спосіб дії ідентичний до людського С1-інгібітора. Концентрат С1-інгібітора (рекомбінантний) є показаний для зняття гострих набряків САН у дорослих і підлітків (з 12 років). Його отримують з молока трансгенних кроликів за допомогою триступеневої процедури очищення, яка включає катіонобмінну хроматографію, аніонобмінну хроматографію і афінну хроматографію. Руконест є протипоказаний для пацієнтів з відомими алергіями або підозрами на алергію на кролика або продукти з кролятини. Передача вірусів людини не є застереженням для використання Руконеста.

Ікатібант – Брадикінін зв’язує і стимулює рецептор брадикінін B2, відтак є медіатором вазодилятації та підвищеної капілярної проникності. Ікатібант (препарат Фіразир/Firazyr; виробник Takeda) – 10-амінокислотний синтетичний пептид – це специфічний і селективний конкурентний антагоніст рецептора брадикініну B2, який запобігає зв’язуванню брадикініну з його рецептором. Ікатібант показаний при набряках САН у дорослих і дітей з 2 років. Безпечність і переносимість ікатібанту добра, хоча буває перехідна місцева реакція в місці ін’єкції (еритема, папула, свербіж і відчуття печіння), а також певні пацієнти доповідають про повернення набряку протягом 24 годи і потребу у введенні або ще однієї дози Фіразира, або ж С1-інгібітора. Алергічні реакції на Фіразир зафіксовані не були.

Допроцедурні (короткотермінові) профілактичні заходи

При хірургічному втручанні, стоматологічній хірургії та інших втручаннях, пов’язаних з механічним впливом на верхні відділи шлунково-кишкового тракту і дихальних шляхів (напр., ендотрахеальна інтубація, бронхоскопія чи езофагогастродуоденоскопія), можуть наставати набряки біля ділянки втручання.

Набряки, пов’язані з цими процедурами, зазвичай настають у перші 48 годин. Після видалення зуба у понад третини пацієнтів без проведення допроцедурних профілактичних заходів (тобто без введення медичного препарату) може розвиватися локальна ангіоедема, 50% набряків настають у перші 10 годин, а 75% починаються у перші 24 години. Допроцедурні профілактичні заходи зменшують ризик ангіоедеми після згаданих вище втручань.

Незважаючи на очікувану користь допроцедурних профілактичних заходів з концентратом C1-інгібітора, доказова база щодо його ефективності є незначна. Описи випадків і послідовностей свідчать про те, що незважаючи на профілактику, набряки можуть наставати навіть після відносно дрібних процедур. Але декілька повідомлень фіксують скорочення кількості випадків набряку як у дорослих, так і у дітей з проведеними допроцедурними профілактичними заходами, і реакція, виявляється, пов’язана з дозуванням. Отже, допроцедурна профілактика з концентратом C1-інгібітора рекомендується для всіх медичних, хірургічних і стоматологічних процедур, які передбачають механічну дію на верхні відділи шлунково-кишкового тракту і дихальних шляхів.

Концентрат C1-інгібітора слід застосовувати у допроцедурній профілактиці, якомога ближче до проведення процедури. Втім, дозування ще слід ретельніше уточнити. Інструкції з використання препарату можуть відрізнятися у різних країнах. Більшість фахівців застосовують людський С1-інгібітор або обсягом 1000 одиниць, або у дозуванні 20 одиниць/кг. Свіжа заморожена плазма (СЗП) може застосовуватися для короткотермінової профілактики та при лікуванні за необхідності, але вона не настільки безпечна, як концентрат C1-інгібітора, і є засобом другої черги через більший ризик передачі гемоконтактних захворювань та аллосенсибілізації.

Аттенуйовані андрогени (напр., даназол) рекомендувалися для допроцедурної профілактики в минулому, як альтернатива до концентратів C1-інгібітора. Допроцедурна профілактика з аттенуйованими андрогенами навіть вважається безпечною для дітей, але концентрат C1-інгібітора вважається пріоритетною профілактикою. Дуже часті короткі курси можуть призвести до побічної дії, пов’язаної з довготерміновим застосуванням. Для планової допроцедурної профілактики андрогени застосовуються протягом 5 днів до та 2-3 днів після втручання. Транексамова кислота застосовувалася для допроцедурної профілактики в минулому, але більшість фахівців з САН її не рекомендує.

Навіть за умови застосування усіх можливих допроцедурних профілактичних заходів, переламні напади все одно можуть наставати, тому пацієнти мають перебувати під спостереженням, а лікування за необхідності має бути в наявності.

Довготермінова профілактика

Довготермінова профілактика САН стосується застосування регулярних препаратів для зменшення тягаря хвороби, шляхом запобігання/зменшення нападів у пацієнтів з підтвердженим САН 1 та 2 типів. Довготермінова профілактика повинна бути підібрана індивідуально і розглядатися для усіх пацієнтів із САН 1 та 2 типів з серйозною симптоматикою, враховуючи активність захворювання, частоту епізодів, якість життя пацієнта, наявність ресурсів охорони здоров’я. Оскільки усі ці фактори можуть з часом відрізнятися, усіх пацієнтів слід оцінювати на предмет довготермінової профілактики під час кожного огляду, мінімум раз на рік. Успішна довготермінова профілактика вимагає високого ступеню дотримання правильності; і тому слід брати до уваги побажання пацієнта. Пацієнти з поточною довготерміновою профілактикою повинні регулярно оглядатися на предмет ефективності і безпечності лікування, а дозування та/або інтервал терапії повинен бути відкоригований у відповідності до клінічної реакції. Набряк верхній дихальних шляхів та інші епізоди можуть наставати, незважаючи на застосування довготермінової профілактики. Тому усі пацієнти, які приймають довготермінову профілактику, повинні мати також препарати для лікування на випадок гострого набряку (напр., концентрат C1-інгібітора).

Людський концентрат C1-інгібітора на сьогоднішній день є бажаним засобом для довготермінової профілактики для запобігання епізодів САН. Прийняті інструкції для застосування відрізняються у різних частинах світу. Введення доз слід здійснювати двічі на тиждень на основі період напіврозпаду людського С1-інгібітора. Дозування та/або частотність можуть потребувати корекції для оптимальної ефективності. Останні дослідження показують, що підшкірне введення людського С1-інгібітора двічі на тиждень, у дозуванні 40 або 60 од./кг маси тіла мало дуже добру дозозалежну профілактичну дію на настання епізодів САН. Підшкірний шлях може бути дуже зручним способом введення, а також може підтримувати покращену стабільну концентрацію в плазмі C1-інгібітор порівняно з профілактикою внутрішньовенного введення C1-інгібітора.

Належна вакцинація від гепатиту A і B має загалом розглядатися для пацієнтів при регулярному/повторному застосуванні препаратів, отриманих з плазми людини.

Аттенуйовані андрогени (напр., Даназол) традиційно застосовуються для довготермінової профілактики при САН-1/2. Похідні андрогенів показали ефективність при САН 1 та 2 типів, а оральний прийом полегшує їх застосування. Однак, андрогени повинні розглядатися критично, особливо з огляду на їх шкідливу андрогенну і анаболічну дію, взаємодію з іншими препаратами та протипоказання. Побічні дії численні і зачіпають більшість пацієнтів; тобто, відсутність побічної дії є винятком. Побічна дія виявляється залежною від дозування. Вірілізація – це найбільший страх ускладнень у жінок; порушення менструального циклу і навіть аменорея, а також знижене лібідо та гірсутизм також досить поширені, так само, як набір ваги, головні болі, міалгія, депресія і акне. Андрогени можуть призводити до вірілізації жіночого плода і тому є абсолютно протипоказані під час вагітності. У дітей і підлітків терапія з андрогенами може вплинути на природні процесу росту і дозрівання. До того ж, андрогени мають численні протипоказання та показують взаємодію з багатьма іншими медичними препаратами (напр., статинами). При довготерміновій профілактиці з андрогенами обов’язкове ретельне спостереження. На додачу до клінічних аналізів, оглядів і опитування пацієнта, слід раз на півроку проводити аналізи крові і сечі (стандартний тест-смужка для аналізу сечі), і не рідше, ніж раз на рік – ультразвукове обстеження печінки. Залишається неясно, чи слід припиняти довготермінову профілактику з аттенуйованими андрогенами шляхом поступового тривалого зменшення.

Дози андрогенів, які потрібні для контролю нападів САН, можуть відрізнятися від еквіваленту 100 мг через день і 200 мг Даназолу 3 рази на день. Слід застосовувати мінімальну ефективну дозу. Дозування понад 200 мг Даназолу на день протягом тривалого періоду не рекомендується через побічну дію. Реакція на андрогени дуже відрізняється, і доза, необхідна для довготермінової профілактики, варіюється. Саме тому дозування слід коригувати у відповідності до клінічної реакції, а не на основі результатів аналізу крові С1-інгібітора.

Антифібринолітики не рекомендуються для довготермінової профілактики. Дані щодо їх ефективності практично відсутні, але деяким пацієнтам вони допомагають. Передусім вони застосовуються, коли концентрат C1-INH недоступний, а андрогени протипоказані. Побічна дія зазвичай незначна. Вона включає розлади ШКТ (можна зменшити при прийомі препарату під час їжі), міалгію/підвищення креатинкінази і теоретичний ризик тромбозу. Протипокази/застереження включають наявність тромбофілії або підвищений ризик тромбоутворення, або гострий тромбоз, наприклад, тромбоз глибоких вен, або легенева емболія. Дози для застосування транексамової кислоти коливаються від 30-50 мг/кг до 6 г на день. Дослідження для визначення оптимального дозування та порівняння з іншими профілактичними препаратами не проводилися.

ЛІКУВАННЯ ДІТЕЙ З САН 1 ТА 2 ТИПІВ

Генетична вада (мутація SERPING1) при САН 1 та 2 типів присутня вже при народженні, але симптоми зазвичай не проявляються в немовлячому віці чи в ранньому дитинстві. Симптоми можуть наставати у будь-якому віці, але зазвичай починаються у дитинстві або підлітковому віці. Середній віковий показник появи симптомів складає приблизно 12 років. У віці 12 років симптоми дають 50% усіх пацієнтів жіночої статі, а у віці 23 років – симптоми проявляються у 90%. У пацієнтів чоловічої статі симптоми проявляються у 50% до віку 13 років, і в 90% до 25-річного віку. Підшкірна едема (набряк) – найпоширеніший і найбільш ранній симптом.

Проте, абдомінальні симптоми можуть залишатися нерозпізнаними і часто пропущеними симптомами при САН 1 та 2 типів у ранньому віці. В результаті у дітей може блискавично розвиватися асфіксія, імовірно через малий діаметр дихальних шляхів. Найбільш ранні прояви було описано у хлопчика віком 4 тижні. Оцінити поширення абдомінальних епізодів в пацієнтів дитячого віку складно, адже у дітей нерідко буває біль живота. Частотність і серйозність симптомів може збільшуватися під час пубертату і у підлітковому віці. Що раніше проявляються симптоми, то складніше наступний перебіг САН 1 та 2 типів. Ревматоїдна еритема як продромальна ознака більше поширена в популяції дитячого віку. Вона спостерігалася у 42-58% випадків і часто помилково сприймалася за уртикарію. Хибний діагноз продромальної ревматоїдної еритеми може призвести до некоректного або недостатнього лікування.

Враховуючи автосомну домінантну спадковість, все потомство пацієнта з САН 1 та 2 типу має 50% шанс успадкувати це захворювання. Отже, важливо встановити діагноз якомога раніше, в ідеалі – перш, ніж матимуть місце клінічні прояви. До завершення повного обстеження на предмет САН 1 та 2 типу усі діти повинні вважатися такими, що мають САН 1 та 2 типу.

Комплементарна концентрація, визначена з пуповинної крові доношених новонароджених, нижча, ніж у матері. Антигенний і функціональний рівень C1-інгібітора відповідає 70% і 62% для дорослих, відповідно. Отже, використання результатів аналізів пуповинної крові для комплементарного визначення може дати хибно-позитивні (низькі) результати. Для оцінки комплементу в периферичній венозній крові (сироватка/плазма) у дітей немає референтних значень. Але, за певними винятками, при САН 1 та 2 типів у віці менше 1 року антигенний вміст C1-інгібітора та/або функціональна активність є низькими. Генетичні аналізи підвищують надійність діагностики у дітей і можуть бути корисними у випадках, коли біохімічні аналізи є малоінформативними і є відомості про батьківську генетичну мутацію. Уся рання комплементарна діагностика у дітей пацієнтів з САН 1 та 2 типів має бути проведена повторно після 1 ріку.

Аналогічно до дорослих, усі педіатричні пацієнти з САН 1 та 2 типів потребують лікування. Наразі рекомендовано застосування людського C1-інгібітора при лікуванні набряків САН у дітей від народження. У 2017 року Європейські дозвільні інституції надали дозвіл на застосування Ікатібанту (Фіразир/Firazyr, виробник Takeda) для дітей від 2 років. Відомі успішні випадки використання для дітей до 12 років рекомбінантного С1-інгібітора (Руконест/Ruconest, виробник Pharming).

ЛІКУВАННЯ САН 1 ТА 2 ТИПІВ ПІД ЧАС ВАГІТНОСТІ І ЛАКТАЦІЇ

Анатомічні, фізіологічні і гормональні зміни під час вагітності можуть впливати на прояви та негативно впливати на хід лікування САН 1 та 2 типів. Вагітність може призвести до полегшення, ускладнень або ніяк не вплинути. Нечасто, але симптоми САН 1 та 2 типів вперше проявляються саме під час вагітності. Частотність нападів, яка спостерігалася під час попередніх вагітностей, лише частково прогностична для наступних вагітностей. Вагітні пацієнтки з САН 1 та 2 типів потребують уважного догляду і ретельного спостереження фахівцем з САН. Пацієнток слід спостерігати у тісному контакті з фахівцями відповідної медичної спеціалізації. Перейми і пологи лише у рідкісних випадках викликають напад, який може настати або у пологах, або у перші 48 годин після пологів. Рекомендується ретельне спостереження щонайменше протягом перших 72 годин після пологів, після неускладнених вагінальних пологів. Годування можу бути пов’язане зі збільшенням кількості нападів у матері, з абдомінальними симптомами і пастозністю обличчя, але все одно рекомендується, виходячи з користі для немовляти.

Догляд при кесаревому розтині, особливо якщо є потреба в інтубації, повинен будуватися так само, як і при інших хірургічних втручаннях для пацієнтів з САН 1 та 2 типів.

У здорових жінок рівень у плазмі C1-INH падає під час вагітності і відновлення після пологів. Тому показники функції C1-INH, білку C1-INH з метою діагностики САН-1/2 під час вагітності слід інтерпретувати з обережністю. Рекомендується повторити аналізи після пологів, щоб підтвердити діагноз САН.

Людський концентрат C1-інгібітора рекомендується як терапія першої черги для вагітних і годуючих пацієнток з САН 1 та 2 типів, оскільки він безпечний і ефективний. Хоча на етикетці вказані протипокази, існують окремі повідомлення про випадки прийому ікатібанту під час вагітності, без зафіксованої шкідливої дії для матері чи плоду. Розчинна очищена плазма може застосовуватися, коли концентрат C1-інгібітор недоступний, а свіжа заморожена плазма – коли недоступна розчинна.

Довготермінова профілактика може бути показана під час вагітності, особливо у жінок, у яких спостерігається збільшення кількості нападів. Для таких жінок людський концентрат C1-інгібітора вважається безпечним і ефективним варіантом лікування. Антифібринолітики можуть розглядатися, якщо концентрат C1-інгібітора недоступний, але їх ефективність не доведена. Андрогени протипоказані, оскільки ці препарати проникають в плаценту. Їх шкідлива дія включає маскулінізацію жіночого плоду, плацентарну недостатність і затримку розвитку плоду. Годування грудьми слід перервати перед призначенням андрогенів. Саме завершення лактації може зменшити частотність нападів.

Отриманий з плазми концентрат C1-інгібітора вважається найкращою терапією для лікування у випадку гострих набряків, короткотермінової профілактики і довготермінової профілактики, коли є покази під час лактації. Андрогени та антифібринолітики проникають в грудне молоко. На відміну від андрогенів, транексамова кислота була визнана безпечною під час грудного вигодовування.